El Instituto de Investigaciones Químicas (IIQ) participa en un proyecto de investigación junto a la Universidad de Sevilla y la Simon Fraser University de Canadá que ha dado como resultado la presentación hace unas semanas en Estados Unidos de una solicitud de patente relacionada con un compuesto para el tratamiento del Alzheimer.
La investigación parte de la observación de que una proteína que es esencial en la distribución de nutrientes en las neuronas, la proteína tau, se encuentra formando agregados fibrilares (neurofibrillas) en pacientes afectados por la enfermedad de Alzheimer. Los niveles de agregados en el cerebro de estos pacientes se corresponden directamente con la severidad de la demencia, lo que sugiere que la disfunción de la proteína tau juega un papel crítico en el desarrollo y avance de la enfermedad de Alzheimer. La formación de las neurofibrillas está a su vez relacionada con la hiperfosforilación de la proteína tau.
“Se ha observado que en los enfermos de Alzheimer la proteína tau que se agrega y no funciona bien está menos glicosilada, esto es, porta menos sustituyentes de carbohidratos y más grupos fosfatos. De hecho, los niveles de fosforilación están regulados por los niveles de glicosidación. En principio, si se previene la rotura de la unión entre la proteína y los carbohidratos, se mantendrá elevado el grado de glicosidación y bajo el de fosforilación y, consecuentemente, se prevendrá la agregación. Es lo que se conoce como “hipótesis del Ying-Yang”. Por ello, lo que estudiamos son compuestos que sean capaces de inhibir el proceso de eliminación de los sustituyentes glucídicos de la proteína tau como candidatos potenciales para el tratamiento de esta enfermedad”, explica José Manuel García Fernández del IIQ.
La enzima que habría que inhibir selectivamente, sin afectar a otras enzimas semejantes que son necesarias, para regular el balance glicosidación/fosforilación de la proteína tau es la O-glucosaminidasa (OGA). A raíz de la línea de investigación dirigida al diseño de inhibidores selectivos de enzimas glicosidasas en la que trabaja desde hace tiempo el IIQ junto con la Universidad de Sevilla, se contactó con el grupo del Profesor David Vocadlo de la Simon Fraser University, en Canadá, que también se interesaba en compuestos que inhibían la OGA. “En la Fraser tenían los ensayos adecuados para comprobar la efectividad de los compuestos y valoraron también que los desarrollados por nosotros permitían una mayor versatilidad a la hora de adaptarlos y optimizarlos para un uso farmacológico”, apunta García Fernández.
Tras dos años de colaboración, los buenos resultados alcanzados han aconsejado la protección de los resultados, incluyendo los propios compuestos – moléculas que imitan el azúcar que está unido a la proteína tau y que reconoce la enzima OGA – y su aplicación al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, a través de la solicitud de la patente mencionada. Los ensayos clínicos en animales ya han probado la selectividad del compuesto y su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica, llegar al cerebro y actuar directamente sobre las neuronas. “Los siguientes pasos en esta línea consistirán en el estudio del candidato más prometedor que tenemos en un número suficiente de ratones que reproducen la enfermedad de Alzheimer, disponibles en el marco de la colaboración con nuestros colegas canadienses. Estudiaremos la dosis efectiva, su posible toxicidad y, sobre todo, queremos asegurarnos de que el tratamiento detiene no solo la agregación de la proteína tau sino también el deterioro neurológico”, explica el investigador del CSIC. Una vez completados los ensayos preclínicos con éxito, se pasará a ensayos clínicos en Fase 1, primero con personas sanas y luego con enfermos de Alzheimer.